En 1944, dans un camp de concentration nazi en Pologne, le docteur Schmidt découvre les aptitudes d’un jeune enfant juif capturé, Erik Lensherr (Michael Fassbender). Celui-ci a montré une capacité à contrôler les champs magnétiques, lui permettant de manipuler le métal, en déformant un portail pour libérer sa mère. Afin de le forcer à utiliser ses pouvoirs sur une pièce de monnaie, Schmidt tue la mère d’Erik sous ses yeux, provoquant la colère de l’enfant et la destruction de tous les objets métalliques de la pièce. Dans la même période, dans un manoir du comté de Westchester, le jeune télépathe Charles Xavier (James McAvoy) fait la rencontre de Raven (Jennifer Lawrence) dans sa cuisine ; loin de chasser la métamorphe qui s’est introduite par effraction en prenant l’apparence de sa mère, il lui propose de l’héberger et de l’aider.
En 1962, Lensherr, devenu adulte, traque les officiers nazis pour retrouver la trace du docteur Schmidt à travers l’Amérique du Sud, alors qu’à Oxford, Charles Xavier soutient sa thèse sur la mutation génétique en présence de Raven, devenue sa sœur adoptive. Mais à Las Vegas, l’agent de la CIA Moira MacTaggert (Rose Byrne) découvre l’existence des mutants en surprenant la rencontre entre le colonel Hendry et le Club des Damnés, composé de Sebastian Shaw (Kevin Bacon), Emma Frost (January Jones), Azazel (Jason Flemyng) et Riptide (Alex Gonzalez). Ceux-ci fomentent un complot dont la première étape consiste à faire en sorte que les États-Unis installent des missiles nucléaires en Turquie. Hendry (Glenn Morshower) vient à bout de sa mission, mais quand il défie Shaw, qui se révèle être Schmidt qui a changé d’identité, celui-ci lui montre son pouvoir d’absorption d’énergie avant de le tuer.
MacTaggert choisit de recruter Charles Xavier, qui comprend très vite que le Club des Damnés est constitué de mutants, mais il faut que Raven use de ses pouvoirs pour convaincre la direction de la CIA de la réalité des choses. La Division X, section secrète supervisée par la CIA, est alors créée. Xavier repère alors Shaw sur son bateau, mais au moment d’intervenir, Lensherr infiltre le navire et provoque la fuite du Club. Xavier sauve Lensherr de la noyade et le ramène à la Division X. Avec l’aide du savant Hank McCoy (Nicholas Hoult), lui-même mutant, ils utilisent une première version de Cerebro pour repérer d’autres mutants et commencent à recruter : des jeunes hommes et une jeune femme rejoignent le siège de la CIA, dévoilent leurs pouvoirs les uns aux autres et se trouvent des pseudonymes : Angel (Zoë Kravitz), Havok (Lucas Till), Darwin (Edi Gathegi) et le Hurleur (Caleb Landry Jones). Raven choisit Mystique comme pseudo et surnomme Charles, Professeur X, et Erik, Magnéto.
La cible suivante de Xavier et Lensherr est Emma Frost, partie rencontrer un général de l’armée rouge en URSS ; ils parviennent à la capturer. Mais leur départ laisse les jeunes recrues sans défense face à l’attaque d’Azazel, Riptide et Shaw, qui détruisent l’unité. Seuls Darwin et Havok tentent de s’interposer, mais Shaw tue Darwin après avoir convaincu Angel de le rejoindre. À son retour et devant le centre détruit, Xavier décide d’utiliser sa demeure comme repaire des membres de la Division X. Les mutants entament donc une période d’entraînement intensif alors que Shaw convainc le général russe d’envoyer des missiles nucléaires à Cuba : c’est la crise des missiles.
Le plan de Shaw est de déclencher la Troisième Guerre mondiale en utilisant des missiles nucléaires, une source d’énergie inépuisable qui lui permettrait d’asseoir la supériorité des mutants. Il accompagne personnellement le navire affrété, équipé d’un casque qui fait office de bouclier aux pouvoirs mentaux de Charles Xavier. Au manoir Xavier, les relations se tendent : Charles et Erik connaissent leurs premières divergences de point de vue, le premier voulant capturer Shaw alors que le second veut le tuer ; Hank tente de développer un sérum qui permettrait de rendre une apparence normale à Raven sans supprimer ses pouvoirs. Cette dernière, d’abord consentante, refuse de s’en servir après qu’Erik l’ait convaincu d’être fière de sa mutation. Hank s’injecte le sérum dans le pied, sa mutation est stimulée au lieu d’être masquée, il acquiert alors une apparence de fauve et sa peau vire au bleu.
Alors que Shaw atteint Cuba, les mutants accompagnés de Moira MacTaggert s’envolent à bord d’un avion furtif vers la ligne de blocus. Américains et Russes se préparent au combat, alors que le navire transportant les missiles nucléaires vers Cuba, dont tout l’équipage a été tué par Azazel, s’apprête à passer la ligne d’embargo. Charles prend alors le contrôle d’un officier présent sur la passerelle du bâtiment soviétique, et lance un missile sur le navire, qui explose juste avant de franchir la ligne d’embargo.
Une fois que le Hurleur a localisé le sous-marin de Shaw, Erik le ramène à la surface. Les affrontements entre mutants commencent, dépassant les soldats présents, tandis qu’Erik infiltre le bâtiment et retrouve son tortionnaire, sous le regard télépathique de Charles.
Erik ne fait pas le poids face à Shaw ; celui-ci, après avoir immobilisé son adversaire, tente de le convaincre de rejoindre son idéologie. Mais Erik essayait de gagner du temps afin de déplacer un câble en cuivre et de s’emparer du casque de Shaw. Charles prend immédiatement le contrôle de Shaw et l’immobilise, cependant, malgré ses implorations, Erik revêt le casque et tue Shaw avec la pièce de monnaie nazie qu’il avait conservée.
Effrayées par les pouvoirs des mutants, les flottes américaines et soviétiques s’unissent et tirent leurs missiles sur eux. Erik arrête les missiles et les renvoie sur les navires. Charles tente de lui arracher son casque et les deux se battent. Moira fait feu de son arme sur Erik, qui dévie facilement les balles, mais une d’entre elles frappe Charles au bas de la colonne vertébrale. Erik, après avoir extrait la balle du corps de Charles, lui demande de se joindre à lui dans sa guerre contre l’humanité. Charles refuse, et Erik après avoir fait ses adieux, quitte les lieux, avec les anciens alliés de Shaw mais aussi Raven, qui ne désire plus se dissimuler mais montrer sa fierté d’être différente.
Charles Xavier est de retour chez lui en fauteuil roulant. Il a décidé de créer une école pour mutants, et pour assurer leur sécurité, efface tous les souvenirs du combat de la mémoire de Moira MacTaggert. Peu après, Erik Lensherr libère Emma Frost, détenue dans une cellule de la CIA, en se présentant sous le nom de Magnéto.
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