C’est en balayant les couloirs du théâtre de sa ville natale dès ses quatorze ans que l’écossais Brian Cox approche la scène et décide d’embrasser une carrière artistique. Il poursuit son apprentissage à la London Academy of Music and Dramatic Arts puis fait sa première apparition sur les planches londoniennes en 1967 dans une adaptation de Comme il vous plaira. Après s’être essayé aux domaines télévisuels et cinématographiques (Nicholas and Alexandra en 1971, dans lequel il joue Léon Trotsky), le comédien décide de retourner en Écosse, où il connaît une brillante carrière théâtrale.
Cinq ans avant Anthony Hopkins, l’acteur interprète le sombre docteur Hannibal Lecter dans Le Sixième sens (1986), mais ses apparitions cinématographiques restent assez isolées jusqu’au milieu des années 90. Brian Cox privilégie en effet la scène et la télévision, si ce n’est une performance remarquée dans Hidden agenda de Ken Loach en 1990. Sa carrière sur grand écran ne démarre réellement qu’en il apparaît dans Rob Roy (1995) en frère de Liam Neeson. Dès lors, le comédien collectionne les personnages de mentor et de patriarche : l’oncle de Mel Gibson dans Braveheart (1995), l’ancien professeur de Geena Davis dans Au revoir, à jamais (1996), le dirigeant de l’IRA dans The Boxer (1998) ou encore le père de Mark Wahlberg dans Le Corrupteur (1999).
Devenu très prolifique au cinéma depuis 2000, Brian Cox aime également à interpréter des rôles troubles et ambigus : un pédophile dans L.I.E. Long Island Expressway (2001), un redoutable chef des services secrets dans La Mémoire dans la peau (2002), le diabolique général Stryker que doivent affronter les mutants de X-Men 2 (2003) ou encore l’avide roi de Mycènes Agamemnon dans Troie (2004) réalisé par Wolfgang Petersen. Il est l’oncle fauché du loser Johnny Knoxville dans The Ringer (2006) puis apparait en papa dans Red Eye-sous haute pression (2005) de Wes Craven et dans Match Point (2005) réalisé par Woody Allen. Cox figure au casting de la suite de La Mémoire dans la peau (2002): La Mort dans la peau (2004). Tournant toujours pour la télévision, il est engagé le temps d’une saison dans la série Deadwood (2006).
Il est un gangster dans The Key Man (2011) avant de tourner Zodiac (2007) de David Fincher et réalise quelques voix dans le Fantastic Mr. Fox (2009) et Agent Crush (2008). Mais Brian Cox a un avantage, il ne fait pas son âge. Ainsi à 62 ans, il obtient deux premiers rôles : dans Red (2008) où il interprète un vieil homme qui veut venger la mort injuste de son chien (rôle qui lui vaut un prix d’interprétation) puis dans Ultime Evasion (2008), où il incarne un criminel qui s’évade pour aller voir sa fille, gravement malade. L’année suivante, il est un tenancier de bar prenant sous son aile Paul Dano dans The Good Heart (2009). Il étonne ensuite dans une comédie noire à propos d’un vieux têtu nommé Wally qui cherche par tous les moyens à faire respecter les dernières volontés de son ami décédé dans Wide blue yonder (2010). Il rejoint Bruce Willis au casting des jeunes retraités du film d’action Red (2010), adapté d’un comic book.
Après la première décennie 2000, Brian Cox est attiré par les films historiques : Ennemis jurés (2011), et un film médiéval Le Sang des Templiers (2011). Puis, il participe à la suite du Planète des singes (1967), dans La planète des singes: Les origines (2011).
En 2014, il obtient un prix au Bradford International Film Festival, pour l’ensemble de sa carrière. À ce sujet, il déclare : « Recevoir un prix pour l’ensemble de sa carrière est plus légitime car ce n’est pas une compétition. C’est une reconnaissance du corps de son travail. Nous aimons tous les récompenses, mais le problème avec les Oscars et les BAFTAs (c’est que) vous êtes en compétition. C’est comme comparer des pommes et des oranges, une performance à l’autre. Un prix pour l’ensemble de sa carrière va vraiment à l’essentiel. Il s’agit de votre travail. Il ne s’agit pas d’une seule performance. Chaque travail que je fais a sa propre valeur ».
Il apparait dans la version américaine de la mini-série australienne La Gifle (2015).
Depuis la même année, il est membre du parti indépendantiste écossais, le SNP.
Il joue le rôle de l’amiral Porter dans Pixels (2015) avec Adam Sandler, Kevin James, Michelle Monaghan, Peter Dinklage, Josh Gad et réalisé par Chris Columbus.
Brian Cox a la lourde tâche d’incarner le Premier ministre du Royaume-Uni Winston Churchill dans le film sobrement appelé Churchill (2017) de Jonathan Teplitzky. Ce film biographique narre les 48 heures qui précèdent le débarquement de Normandie.
À partir de 2018, il fait partie de la distribution principale de la série plébiscitée Succession, créée par Jesse Armstrong et diffusée sur la chaîne HBO. Il y incarne Logan Roy, patriarche d’une famille fortunée. La série s’achève courant 2023, après la diffusion de la quatrième saison.
Parallèlement, il prête sa voix à la Mort dans la série Good Omens (2019), d’après le roman De bons présages de Terry Pratchett et Neil Gaiman.
En 2020 et 2021, il est avec Richard Madden en tête du podcast narratif de science fiction From Now pour le réseau QCode. Les deux acteurs campent des jumeaux, le personnage de Madden revenant sur Terre 35 ans après avoir disparu durant une mission spatiale.
En 2021, il retrouve l’univers de Neil Gaiman en prêtant sa voix à Augustus dans le deuxième volet de l’adaptation pour Audible.com de la bande dessinée Sandman. Toujours la même année, il tient le second rôle de Niander Wallace Sr. pour la version anglophone de la série d’animation Blade Runner: Black Lotus (2021-2022), nouvelle version de la franchise de science-fiction Blade Runner. Enfin, il est l’impitoyable collecteur de dettes Kostas Becker dans le double épisode Un sérieux Flanders de la série d’animation populaire Les Simpson (2021).
Son fils Alan est également acteur.
En septembre 2025, dans une lettre officielle publiée par le média The Guardian, l’acteur figure parmi les 1500 acteurs, réalisateurs et professionnels internationaux du cinéma dont les interprètes Mark Ruffalo, Olivia Colman, Emma Stone, Tilda Swinton et Javier Bardem qui encouragent à cesser de travailler avec les institutions cinématographiques israéliennes qu’ils accusent d’être « impliquées dans le génocide » de Gaza.
La lettre précise : « En ce moment de crise où nombre de nos gouvernement s’autorisent le carnage à Gaza, nous devons faire tout ce qui est en notre pouvoir pour répondre à cette complicité »
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