L’histoire se déroule cinq ans après les événements de Sharknado 3. La tempête porteuse de requins tueurs est de retour et la cible des squales est à présent Las Vegas. Après avoir ravagé la ville, le Sharknado se déplace et frappe plusieurs états du centre des États-Unis, sans façade maritime, qui n’ont pas l’habitude des cyclones se formant au-dessus de la mer, mais plutôt des tornades continentales. En se déplaçant et frappant diverses installations (barrage Hoover, champ de pétrole, transformateur électrique, centrale nucléaire), la tornade change de nature en se chargeant de matières de plus en plus dangereuses : poussières, pierres, pétrole, feu, électricité à haute tension, et même radioactivité. Toute la famille Shepard, enfin réunie, va devoir unir ses forces pour en venir à bout.
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