En novembre 2026, après les derniers sondages de l’élection présidentielle américaine, Thaddeus Ross (Harrison Ford) devient le nouveau président des États-Unis. Pour son discours de victoire, Ross choisit de développer le thème de l’unité. Ce thème est en opposition avec l’attitude que Ross a eu par le passé, et plus particulièrement dans ses rapports avec des super-héros comme Sam Wilson (Anthony Mackie), devenu Captain America. Les médias se demandent comment ces deux grandes figures nationales pourront oublier leurs antécédents parfois tumultueux pour faire face aux défis futurs. On apprend par les médias qu’au lendemain de la destruction d’Harlem, que beaucoup avait jugé Ross responsable de la catastrophe en raison de son acharnement contre Bruce Banner (Mark Ruffalo). Mais Ross est soudain parvenu à renverser l’opinion publique en appréhendant lui-même le scientifique qui avait engendré l’Abomination (Tim Roth). Pendant ce temps, dans un laboratoire, une personne inconnue se prépare à manœuvrer dans l’ombre.
Cinq mois plus tard, Sam est en mission dans l’Oaxaca, au Mexique. Aidé de son coéquipier Joaquin Torres (Danny Ramirez), il doit intercepter une marchandise précieuse dérobé par les Serpents, des mercenaires dirigés par Seth Voelker alias « Sidewinder » (Giancarlo Esposito). Un homme appelé le « Commanditaire » a chargé les Serpents de lui remettre la marchandise dans une cathédrale, mais ce dernier n’est pas présent. Après avoir vaincu les Serpents et récupéré la marchandise, Sam et Joaquin sont invités par Ross à la Maison-Blanche pour le sommet mondial de l’île céleste (nom que les humains ont donné aux parties de Tiamut qui ont émergé au milieu de l’océan Indien), où doit être ratifié un traité entre les États-Unis, le Japon, la France et l’Inde pour le partage de l’île. Sam et Joaquin se rendent à Baltimore, dans le Maryland. Sur place, Sam propose à son mentor, l’ancien super-soldat Isaiah Bradley (Carl Lumbly), de venir avec eux à Washington, D.C..
À la Maison-Blanche, Ross informe Sam que suite à son intervention au Mexique, cela l’a conduit à revoir sa position sur la liberté à accorder aux êtres « optimisés » et demande à Sam de l’aider à reformer les Avengers en tant que Captain America. Sam, réticent, Ross lui laisse du temps pour y réfléchir. Au sommet, Ross dit que le jour où une masse de substance céleste a émergé, les différentes nations se disputèrent pour en revendiquer la propriété. Elles ont implanté des laboratoires afin d’en analyser et exploiter les ressources. Ce qu’elles ont trouvé sur cette île est la plus grande découverte du millénaire. Ses usages potentiels dans les domaines de la technologie, de la médecine et des systèmes de défense sont incommensurables. Il s’agit d’une matière encore plus résistante que le vibranium et autre avantage pour le monde, elle n’est pas aux mains d’une nation isolationniste (le Wakanda). Ross présente aux dirigeants mondiaux l’adamantium. Il révèle que le premier et unique échantillon raffiné avait été dérobé dans une exploitation minière japonaise. Il a été repris au Mexique et se trouve désormais en lieu sûr. Ross félicite Sam et Joaquin. Il assure que si les nations ratifient le traité, elles pourront produire suffisamment d’adamantium pour en faire profiter le monde entier de manière juste et équitable. C’est alors qu’une musique se fait entendre dans la pièce. Isaiah s’attaque soudainement à Ross, suivi de quatre autres hommes qui s’en prennent à ce dernier et à d’autres dirigeants. Après s’être échappé de la Maison-Blanche, Isaiah, qui a perdu la mémoire, est arrêté et envoyé en prison. Sam, convaincu de l’innocence d’Isaiah, demande plus tard à Ross, indemne, de le laisser enquêter sur les raisons de l’attentat. Ross refuse et charge Ruth Bat-Seraph (Shira Haas), sa conseillère sécurité, de s’en occuper.
Sam et Joaquin décident alors d’enquêter clandestinement. Sam va tout d’abord interroger Isaiah en prison. Ce dernier lui révèle qu’il n’était pas conscient lorsqu’il a attaqué Ross et que, lors de son arrivée à la Maison-Blanche, son smartphone avait émis des flashs lumineux étranges. Sur les caméras de surveillance, Joaquin découvre que les autres tireurs ont assisté au même phénomène et que la musique avait servi comme déclencheur de l’attaque. Alors qu’il est sur la route, Sam est attaqué par Voelker, chargé par le Commanditaire, de l’assassiner. Sam neutralise Voelker et reçoit un appel de l’homme en question. Joaquin réussit à localiser la source de l’appel, une base militaire abandonnée en Virginie. Sur les lieux, Sam et Joaquin découvrent un laboratoire secret appartenant à Samuel Sterns (Tim Blake Nelson), qui a été enfermé ici par Ross depuis seize ans. Il se révèle être à l’origine de l’attentat contre Ross grâce à une technologie permettant le contrôle mental. Sterns réussit à s’échapper tandis que Sam et Joaquin sont arrêtés par le FBI, mais sont rapidement libérés par Ruth (Shira Haas), qui a découvert de son côté l’existence de Sterns. Pendant ce temps, à Tokyo, le premier ministre Ozaki accuse les États-Unis d’avoir voulu voler leur adamantium, ce que Ross dément.
Sam interroge Voelker, appréhendé. Il lui explique qu’après que l’Abomination a détruit Harlem, les Serpents ont découvert que Sterns avait muté physiquement après avoir reçu du sang de Bruce Banner au niveau de son crâne, ce qui avait aussi amplifié ses capacités mentales et octroyé ainsi une intelligence surhumaine et une évaluation de toute les probabilités. Ross y a vu une opportunité et l’a donc emprisonné et utilisé afin qu’il crée des armes pour l’armée américaine. Cependant, il avait promis à Sterns qu’une fois qu’il serait président, il le libérerait, promesse qu’il n’a pas tenue. Au lieu d’assassiner Ross, Sterns l’a piégé en faisant parvenir à Ozaki (Takehiro Hira) de fausses informations, laissant entendre que le gouvernement américain avait payé les Serpents pour voler l’adamantium japonais. Cette manœuvre visait moins à déclencher un conflit mondial qu’à détruire l’héritage de Ross en ruinant sa réputation. Sam confie à Dennis Dunphy (William Mark McCullough) des pilules conçues pour Ross récupérées dans le laboratoire de Sterns, afin de les analyser.
Sam et Joaquin se rendent sur l’île céleste, où Ross est déjà présent pour faire face à la flotte japonaise. Sam oblige Ross à lui dévoiler les raisons de sa consommation des pilules de Sterns. Ross explique qu’il était mourant et que Sterns les lui a administré pour le maintenir en vie. Des pilotes américains sont alors contrôlés par Sterns à distance pour attaquer les Japonais. Sam les neutralise, ce qui évite de justesse aux États-Unis et au Japon d’entrer en guerre. Cependant, Joaquin est gravement blessé et doit être hospitalisé. Dunphy découvre que les pilules de Ross contiennent des rayonnements gamma mais il est éliminé par Sterns avant qu’il puisse alerter Sam. Sterns le retrouve ce dernier pour se rendre mais lui révèle que malgré l’échec de son plan sur l’île céleste, la véritable nature de Ross sera révélée. Il est rapidement arrêté tandis que Sam se rend à la Maison-Blanche.
Ross donne une conférence de presse avant que des enregistrements de ses conversations privées avec Sterns ne soit diffusées en direct. En panique, il se transforme devant un public horrifié en un Hulk rouge enragé et commence à détruire la Maison-Blanche. Sam débarque et un combat contre Ross s’ensuit. Sam parvient à le blesser avec une des ses ailes de son costume en vibranium. Affaibli, Ross redevient humain après que Sam a réussi à le raisonner en lui rappelant le manque de sa fille, Betty (Liv Tyler).
Ross est hospitalisé et ensuite enfermé au Raft, dans l’océan Atlantique, où il reçoit une visite inattendue de Betty. Isaiah est libéré de prison par Ruth. Sam retrouve Joaquin, toujours hospitalisé. Il lui révèle que le héros qu’il a toujours voulu être est Falcon.
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