Gilles Lellouche est né en Normandie, d’une mère catholique bretonne d’origine irlandaise, chanteuse de gala, et d’un père algèrien maçon, puis bijoutier et chef comptable.
Diplômé du Cours Florent, Gilles Lellouche commence sa carrière dans le cinéma comme réalisateur de courts métrages (2 minutes 36 de bonheur(1996), Pourkoi… passkeu (2001), ce dernier faisant partie du programme Zéro un produit par Luc Besson). Il enchaîne avec l’élaboration de plusieurs clips musicaux. On peut l’apercevoir dans Mes amis (1999) de Michel Hazanavicius puis Guillaume Canet le dirigera dans ses films Mon idole (2002), Ne le dis à personne (2006), et plus récemment dans Les Petits Mouchoirs (2010), et Gilles Lellouche lui rendra la pareille en lui confiant le rôle principal de son premier long métrage Narco (2004).
Il joue ensuite dans quelques comédies comme Ma vie en l’air (2005) et On va s’aimer (2006), et donnant la réplique à Marie Gillain dans Ma vie n’est pas une comédie romantique (2007).
Il a joué dans Paris (2008) de Cédric Klapisch, Le Dernier Gang (2007) d’Ariel Zeitoun et Sans arme, ni haine, ni violence (2008) de Jean-Paul Rouve.
Le , il se rend à Los Angeles en compagnie de Laurent Weil et Jean-Paul Rouve pour suivre d’un studio le traditionnel défilé sur le tapis rouge et la 83ème cérémonie des Oscars pour Canal+. Il joue dans Le sens de la fête (2017) réalisé par Eric Toledano et Olivier Nakache.
En mars 2017, il cosigne l’appel des psychanalystes contre Marine Le Pen publié dans Médiapart qui décrit le Front national comme un avatar du « courant contre-révolutionnaire » qui fut au pouvoir « sous l’Occupation nazie ». Celui-ci menacerait « l’état de droit », « la liberté d’opinion et celle de la presse ». Dans l’entre-deux-tours de l’élection présidentielle de 2017 qui oppose Marine Le Pen à Emmanuel Macron, après le ralliement Nicolas Dupont-Aignan à la candidate FN, Gilles Lellouche qualifie sur Twitter le président de Debout la France de « grosse merde ». Nicolas Dupont-Aignan annonce qu’il porte plainte contre ce genre de « donneurs de leçons qui se comportent comme des racailles ».
Il est le frère du dramaturge et comédien français Philippe Lellouche.
Depuis 2002, il partageait la vie de l’actrice Mélanie Doutey, ils ont une fille, Ava, née le . Ils se séparent début 2013.
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Comédie
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