On le remarque d’abord dans des thrillers de Brian De Palma, Obsession (1976), puis Blow Out (1981). Dans les années 1980, il s’impose dans une série de seconds rôles de composition. Comme le transsexuel dans Le Monde selon Garp (1982). Il apparaît également dans des films de pur divertissement comme Footloose (1984), Les Aventures de Buckaroo Banzaï à travers la 8ème dimension (1984) ou Bigfoot et les Henderson (1987), où il alterne personnages sympathiques et rôles de méchants. C’est dans ce dernier emploi qu’il interprète, au début des années 1990, une série de rôles de tueurs en série ou de criminels dans Ricochet (1991), L’Esprit de Caïn (1992) ou Cliffhanger : Traque au sommet (1993). À partir de 1996, il tient le rôle du Docteur Dick Solomon dans la série télévisée Troisième planète après le Soleil (1996-2001). Il est également l’interprète du personnage d’Arthur Mitchell, le redoutable «Trinité» («Trinity Killer») de la quatrième saison de Dexter (2006-2013). John Lithgow apparaît aussi dans How I Met Your Mother (2005-2014) dans le rôle du père de Barney Stinson.
Il était le premier choix pour interpréter Emmett Brown dans le film de 1985 Retour vers le futur, mais fut indisponible, et le rôle échut finalement à Christopher Lloyd.
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