En 2008, sept ans avant l’incident de Jurassic World, l’entreprise InGen utilise un laboratoire situé sur l’île Saint-Hubert, à 320 km au large de la Guyane française, pour créer des dinosaures mutants transgéniques et faire des expériences sur les sujets ratés qui ne peuvent être exposés au grand public. L’une de ces créations, un Tyrannosaure à 6 membres, surnommé « Distortus Rex », s’échappe de son confinement lors d’une erreur de manipulation,dévore un scientifique et sème le chaos, forçant le personnel de l’installation à abandonner l’île. Dix-sept ans plus tard, en 2025, le climat terrestre est inhospitalier pour les dinosaures, qui 7 ans ans auparavant, s’étaient dispersés aux quatre coins du monde. Ils sont désormais contraints de résider dans des zones proches de l’équateur, semblables à celles du Mésozoïque, et déclarées zones interdites aux déplacements.
Martin Krebs (Rupert Friend), cadre chez ParkerGenix, une société pharmaceutique, recrute Zora Bennett (Scarlett Johansson), une ancienne agente secrète de l’armée, pour collaborer avec le Dr Henry Loomis (Jonathan Bailey), paléontologue, sur une opération secrète visant à récupérer des échantillons de biomatériaux des trois plus grands spécimens préhistoriques, qui détiennent la clé d’un nouveau traitement contre les maladies cardiovasculaires. Dans un bar du Suriname, Zora recrute son ami de longue date, Duncan Kincaid (Mahershala Ali), pour diriger l’expédition. Il emmène avec lui le conducteur de bateau LeClerc (Bechir Sylvain), la mercenaire Nina (Philippine Velge) et le chef de la sécurité Bobby Atwater (Ed Skrein).
Ils se rendent sur l’île Saint-Hubert pour prélever des échantillons des plus grands animaux préhistoriques ramenés à la vie par les progrès génétiques : le Mosasaurus pour le milieu aquatique, le Titanosaurus pour le milieu terrestre et le Quetzalcoatlus pour le milieu aérien. Ils traquent le Mosasaurus, qui a provoqué le naufrage d’une famille naviguant autour de l’île: Reuben Delgado (Manuel Garcia-Rulfo), ses filles Teresa (Luna Blaise) et Isabella (Audrina Miranda), et Xavier (David Iacono), le petit ami de Teresa. Ils secourent la famille et Zora parvient à prélever un échantillon de sang du Mosasaure. Cependant, celui-ci revient à la charge avec un groupe de Spinosaurus, qui chassent en symbiose avec lui, et attaque le navire, tuant Bobby. Martin empêche Teresa d’appeler à l’aide par radio afin de protéger le secret de la mission, puis refuse de l’aider lorsqu’elle et les Delgado tombent par-dessus bord. Le Mosasaure force le navire à s’échouer, laissant l’équipe sur l’île. Alors qu’ils descendent du bateau désormais inutilisable, l’un des spinosaures tue Nina, restée sur la plage pour s’occuper du matériel sauvé du naufrage. Zora les informe qu’elle a fait appel à un hélicoptère de sauvetage pour faire le tour de l’île dans 24 heures. Ils ont donc jusqu’au lendemain soir pour prélever les deux autres échantillons.
L’équipe, séparée de la famille Delgado, réussit à extraire le deuxième échantillon d’un Titanosaure. Lors de l’extraction du dernier échantillon d’un œuf de Quetzalcoatlus, cependant, LeClerc est tué en distrayant le parent Quetzalcoatlus pour protéger Zora et Henry. Pendant ce temps, les Delgado sont bloqués ailleurs et cherchent à rejoindre un village évoqué plus tôt sur le bateau, en suivant le réseau de tuyaux géothermiques, qui mènent en réalité au laboratoire abandonné d’InGen. Ils rencontrent divers dinosaures, dont un Aquilops, qu’Isabella adopte et nomme Dolores, un Dilophosaurus se nourrissant d’un cadavre de Parasaurolophus, et un Tyrannosaurus Rex, qui les traque le long d’une rivière.
Les 2 groupes se réunissent au laboratoire abandonné pour une extraction par hélicoptère, mais sont attaqués par une meute d’hybrides raptors/ptérosaures mutants, surnommés « Mutadons ». Martin vole les échantillons à Zora et tente de s’enfuir vers l’héliport. L’hélicoptère arrive alors qu’Henry allume une fusée éclairante, mais il est détruit par le D-Rex, qui dévore ensuite Martin. Les survivants parviennent à trouver un bateau relié au complexe par une piste souterraine. Duncan déroute le D-Rex à l’aide d’une fusée éclairante et retrouve le groupe lors de leur fuite. Munis des échantillons, Zora et Henry acceptent de distribuer le nouveau médicament sans brevet, le rendant ainsi accessible à tous.
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