Fils du metteur en scène Roger Cornillac et de l’actrice Myriam Boyer, il est le demi-frère du metteur en scène Arny Berry et le frère d’Élisa Cornillac, administratrice de théâtre.
Clovis Cornillac commence sa carrière à l’âge de treize ans, en tournant avec sa mère dans un feuilleton en quatre épisodes diffusé à la télévision en mars 1982 : “Le village sur la colline”. À l’âge de quatorze ans, il quitte la maison familiale pour apprendre le théâtre. Il commence par faire du théâtre de rue, énormément de théâtre subventionné et passe des castings. Il prend également des cours de chant.
Clovis Cornillac débute au cinéma dans Hors-la-loi (1985), de Robin Davis où il a un des rôles principaux de jeune délinquant. À la suite de ce film, Dominique Besnehard, découvreur de talents du cinéma français, l’envoie se présenter à Peter Brook aux Théâtre des Bouffes du Nord. Il y est engagé, pour plusieurs mois, dans la pièce Le Mahâbharata. Par la suite, il enchaîne rôle sur rôle.
Parmi les rôles marquants de Clovis Cornillac, on peut signaler : dans Karnaval (1999) de Thomas Vincent, il est le compagnon de Sylvie Testud, pour un rôle qui lui vaudra une nomination pour le César du meilleur espoir masculin 2000, césar qu’il décroche en 2004 pour son rôle de “Kevin” dans Mensonges et trahisons et plus si affinités (2004) de Laurent Tirard, où il campe avec brio un footballeur ; dans Brice de Nice (2005), il est “Marius Lacaille” ; dans la version cinéma des Brigades du tigre (2006), il est le “commissaire Paul Valentin” (après Jean-Claude Bouillon dans la série). Sans oublier sa prestation dans le film de Jean-Pierre Jeunet Un long dimanche de fiançailles (2004).
Clovis Cornillac reprend, après Christian Clavier dans Astérix et Obélix contre César (1999) et Astérix et Obélix : Mission Cléopâtre (2002), le rôle d'”Astérix” dans Astérix aux Jeux Olympiques (2008) aux côtés d’Obélix incarné par Gérard Depardieu. Le film est considéré comme extrêmement mauvais, bien que la prestation de Cornillac ne soit pas trop mise en cause dans cet échec critique. Il est toutefois remplacé dès le film suivant, Astérix et Obélix : Au service de Sa Majesté (2012), par Édouard Baer.
Travailleur acharné, adorant « préparer » ses rôles dans le détail, Clovis Cornillac se distingue dans le cinéma français par les énormes changements physiques, apprentissages ou autres qu’il fait volontiers pour ses rôles et les nombreux régimes, entraînements, recherches et autres pratiques extrêmes ou tout simplement très détaillées auxquelles il s’astreint pour y parvenir.
Lors de la 22ème nuit des Molières, le , Clovis Cornillac était président d’honneur, avec la comédienne Barbara Schulz.
Son premier film en tant que réalisateur intitulé Un peu, beaucoup, aveuglément (2015) sort dans 243 salles de cinéma françaises.
Il réalise le troisième opus des aventures de Belle et Sébastien pour le cinéma, Belle et Sébastien 3 : Le dernier chapitre (2018) ou il joue aussi le rôle de “Joseph” au coté de Félix Bossuet.
De 1994 à 2010, Clovis Cornillac a été marié avec l’actrice Caroline Proust, avec laquelle il a eu en 2001 des jumelles, Lily et Alice.
Depuis 2009, il est en couple avec la comédienne Lilou Fogli qu’il épouse le 30 août 2013. Ils ont un enfant, Nino, né le .
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